W „Hotelu 52” przeplatają się miłosne historie, kryminalne dramaty, zaskakujące sytuacje i tajemnicze sprawy, które nie pozwalają personelowi odetchnąć. Każdy, kto tam zawita, wydaje się skrywać wstydliwy sekret lub zagadkę z przeszłości, oczekującą ujawnienia.
Akcja serialu odbywa się w luksusowym stołecznym hotelu, a problemy, z którymi borykają się bohaterowie, mogą dotyczyć każdego, bez względu na miejsce zamieszkania i stan konta. W kolejnych odcinkach poznajemy perypetie życiowe personelu i gości, z których niemal każdy skrywa wstydliwą tajemnicę lub zagadkę. W pokojach hotelowych dzieją się najdziwniejsze rzeczy, a na porządku dziennym są historie miłosne i zaskakujące zdarzenia.
Skomplikowane relacje uczuciowe łączą czwórkę głównych bohaterów, granych przez Magdalenę Cielecką, Laurę Samojłowicz, Rafała Królikowskiego i Krzysztofa Kwiatkowskiego.